作者lAprilChen
编辑l细胞房间
JAK家族细胞内有4个蛋白质酪氨酸激酶：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。其中认为JAK1主要参与IL-6、IFN、IL-17、IL-22、IL-23等细胞因子的信号转导；JAK2主要对造血功能有影响，与在多种造血细胞上表达的受体偶联，并参与促红细胞生成素，血小板生成素生成；JAK3主要影响参与免疫监视的免疫细胞。
▲图1.部分JAK抑制剂作用机制
最初Tofacitinib在开发之初被认为是一种选择性JAK3抑制剂，随着机制研究才逐渐明确，相对而言，JAK2已成为造血功能的功能确切靶点，第一代泛JAK抑制剂中JAK2抑制强度较高的Ruxolitinib首先被批准用于骨髓增生异常，其他Tofacitinib、Baricitinib和Peficitinib先后被批准用于类风湿性关节炎（rheumatoidarthritis，RA），在研JAK抑制剂管线在各类免疫疾病还可以如何突围。
风湿类疾病需要更好的安全性三个JAK抑制剂首先被批准用于在风湿类疾病中市场相对较大的中重度活动性RA，成为近10年来RA的口服新药，但目前都带有黑框警告：严重感染、恶性肿瘤、血栓形成的风险。Tofacitinib因上市后不良事件增加，决定将10mgBID降为5mgBID，Baricitinib也面临剂量安全窗问题，FDA勉强批准Baricitinib低剂量2mg而因安全考虑拒绝了4mg的申请，这对后期探索安全信号很重要。即将上市的Filgotinib对JAK1的体外抑制活性比其他抑制剂低，现有数据显示安全性更佳，且在III期中重度RA试验中验证了和mg的有效性，安全窗较大，若在上市后能不带黑框警告，可能有更大的市场机会。目前国内自主研发的JAK抑制剂也多以RA作为首发适应症。
▲表1.Filgotinib与已上市用于RA的JAK抑制剂安全性对比
另外两个研发进展较快的适应症为银屑病关节炎（Psoriaticarthritis，PsA）和强直性脊柱炎（AnkylosingSpondylitis，SpA），与RA炎症主要侵犯关节内滑膜区域不同的是，PsA和SpA首先侵犯关节周围及肌腱骨附着点，造成新骨生成，然后可能也会形成滑膜炎。
▲图2.RA与AS,PsA不同疾病特征
从机制上看，RA中主要是IL-6、IL-22、IL-33、TNF-α水平升高，而在PsA和SpA中对IL?17-IL?23轴细胞因子有依赖性，JAK/STAT通路与此相连接，特别是促进IL-17A释放的上游因子IL-23。Filgotinib紧追Tofacitinib用于PsA和SpA的开发。仅有Tofacitinib用于幼年特发性关节炎适应症开发，人群虽然相对较少，但修美乐通过获批于此儿科适应症延长了市场独占期。
▲表2.JAK抑制剂风湿疾病适应症临床进展
辉瑞四个JAK抑制剂铺开皮肤病领域在免疫性皮肤病领域看到几个有意思的产品，Oclacitinib是唯一一个兽药JAK1/2/3抑制剂，用于控制至少12个月大狗与特应性皮炎和过敏性皮肤炎有关的皮肤瘙痒。
▲表3.JAK抑制剂皮肤病适应症临床进展
辉瑞豪气的在皮肤病领域布局了包括Tofacitinib在内的4个JAK抑制剂，并在不同适应症都处于晚期临床开发阶段：
银屑病与PsA和AS发病机制相似，都对IL?17–IL?23轴细胞因子生成有依赖性，因此JAK抑制剂也被认为在银屑病很有前景，然而tofacitinib比较波折在率先完成斑块状银屑病III期研究后，因有效性和长期安全性而被FDA拒绝批准。正处于III期研究的Upadacitinib是艾伯维能快速填补因修美乐专利过期而丢失的部分银屑病市场的希望。
特应性皮炎影响全球1%~3%的成人和15%~20%的儿童，目前重度特应性皮炎市场主要是再生元的IL-4Rα抗体dupilumab占领，在研口服JAK抑制剂在这一领域竞争最激烈是在辉瑞和艾伯维的两个JAK1抑制剂之间，Upadacitinib在年1月获得FDA突破性疗法认定用于中重度特应性皮炎成人患者，随后辉瑞的高特异性JAK1抑制剂Abrocitinib因年5月在一项在12岁以上中重度特应性皮炎患者中的开展的一项III期研究获得成功后也得到FDA突破性疗法资格授予。鉴于对已上市口服JAK抑制剂长期安全性的担忧，目前也有外用JAK抑制剂用于轻中度特应性皮炎的探索。
斑秃也是一个受