北京白癜风治疗要多少钱 http://pf.39.net/bdfyy/炎症是免疫系统对损伤和感染的一种生理反应。这一过程会向免疫系统发出信号，使其能够治愈和修复受损组织，并保护自身不受病毒和细菌等感染因子的伤害。然而，持续性或不恰当激活的炎症会导致疾病。慢性炎症导致一系列疾病的发生，如：类风湿关节炎(RA)、炎症性肠病(IBD)，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、牛皮癣和特发性肺纤维化(IPF)等。而病毒和细菌感染或其他损害(如毒素、化学物质等)可导致无法控制的急性炎症反应和损伤，如急性肺损伤(ALI)、急性呼吸窘迫综合征(Acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS)等。
自身免疫性疾病是指免疫系统错误地攻击自己身体的疾病。目前，自身免疫性疾病呈现上升趋势，世界上大约有3%患者患有大约00种不同的自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮(SLE，影响多种器官)、型糖尿病(影响胰腺)、多发性硬化症(影响中枢神经系统)、腹腔疾病(影响小肠)、原发性胆汁性肝硬化(影响肝脏)、慢性自发性荨麻疹(影响皮肤)、免疫性血小板减少性紫癜(ITP，影响血小板)、自身免疫性溶血性贫血(影响红细胞)和IgA肾病(影响肾小球)等。
研究炎症和自身免疫性疾病的信号通路对于疾病的治疗有很大的指导意义。激酶是催化蛋白质磷酸化过程的酶，可使细胞中三分之一的蛋白质磷酸化，在信号转导过程中发挥重要作用。目前已经有多种生物制剂(如抗体拮抗剂或融合蛋白)或小分子激酶抑制剂（见图）进入临床前和临床研究阶段，它们通过作用于相关的信号通路来治疗炎症和自身免疫疾病。例如，JAK抑制剂已经被证明对类风湿关节炎有效，并且对其他一些适应症(克罗恩病、斑秃、牛皮癣、阿尔茨海默病等)的研究也正在进行中。
▲图可作为药物靶点的炎症信号通路和激酶，以及目前正在临床评估或已经批准的药物在下面的内容中我们将概述九大类激酶，以及激酶抑制剂在各种炎症和自身免疫疾病中的作用。JAKs和TYK2JAK家族的激酶包括JAK、JAK2、JAK3和非受体酪氨酸蛋白激酶TYK2。JAKs从多种细胞因子受体中转导信号，如白介素、干扰素、生长激素和促红细胞生成素等（见图2）。JAKs转导IL-2R、IL-4R、IL-5R、IL-6R、IL-3R和I型干扰素的信号通路，这些都已被证实为类风湿关节炎、哮喘等不同疾病的致病通路。▲图2JAK、JAK2、JAK3和TYK2参与的信号通路（）JAK目前，多个JAK抑制剂进入了临床评价。Tofacitinib是第一个被批准用于治疗类风湿关节炎的JAK抑制剂。Baricitinib也被批准用于类风湿关节炎，抑制JAK和JAK2。Peficitinib是一种有待更多临床数据的泛JAK抑制剂。PF-是唯一用于治疗类风湿关节炎、斑秃和溃疡性结肠炎的JAK3不可逆共价抑制剂。PF-对JAK3具有选择性，这是因为它与JAK3催化域的半胱氨酸残基(Cys)发生共价相互作用，而在JAK的其他异构体中，半胱氨酸残基被丝氨酸残基取代。Figlotininb(Gilead公司)是JAK选择性抑制剂，可有效调节免疫反应(通过细胞和血清生物标志物检测)，并在中度至重度类风湿关节炎患者中具有临床效果。Ruxolitinib可抑制JAK2，在较小程度上抑制JAK和JAK3，被批准用于骨髓纤维化和真性红细胞增多症。Fedratinib以JAK2为靶点，最近被批准用于骨髓纤维化，明显改善症状，减少脾脏大小。（2）TYK2TYK2催化区域04氨基酸的突变(P04A)可抑制受体介导的通路激活，从而保护机体名受多种自身免疫性疾病的伤害。这一发现使得TYK2成为治疗的靶点。BMS-靶向于TYK2，阻断了人类细胞中IL-2和IL-23的信号传导，也阻止了I型干扰素信号传导，在结肠炎或系统性红斑狼疮的小鼠模型中表现出治疗效果。在一项I期试验中，健康志愿者对BMS-的耐受性良好。在一项II期研究中，它对银屑病也有疗效，目前正在进行大规模的III期研究。另一种TYK2选择性抑制剂PF-也正在进II期临床试验(NCT)，用于中重度银屑病的治疗。此外，另一种针对TYK2和JAK2的抑制剂PF-也进行中重度银屑病II期临床试验(NCT)。IRAK和IRAK4如图3所示，IRAK4是TLRs和IL-R信号通路的上游激酶。作为受体信号级联中的第一个激酶，IRAK4激酶活性在激活IL-R家族成员下游通路中最为关键(图3)，因此，IRAK4激酶是治疗多种炎症疾病的主要候选靶点。IRAK4中激酶结构域的突变使其丧失活性，从而在多种炎症疾病小鼠模型中保护小鼠，包括感染性休克、系统性红斑狼疮、急性肝损伤、心血管疾病和APPPS老年痴呆症模型。▲图3RAK4是TLRs和IL-R信号通路中处于上游的激酶在狼疮的临床前模型中使用BMS-抑制IRAK4，显示出良好的治疗效果和最小的脱靶效应。同样，在类风湿关节炎患者中使用PF-抑制IRAK4，可显著改善病情。有趣的是，体外实验中IRAK的缺失只导致免疫细胞部分信号丢失。在成纤维细胞和成熟B细胞中，IRAK对于TLR2、TLR6、TLR4、TLR7和TLR8的下游信号传导至关重要。因此，IRAK4和IRAK的功能可能与细胞类型和受体特异性有关。几种IRAK4抑制剂目前正在临床评估中，包括PF-、BAY-、CA-和R(图)。在一项对甲氨喋呤没有反应的活动性关节炎患者的II期试验中，PF-被证明可以提高临床评分。RIPKs受体相互作用蛋白激酶(RIPKs)是细胞死亡和炎症的关键调节因子，在维持组织稳态中发挥重要作用(图4)。RIPKs通过激酶活性、蛋白结合和翻译后修饰发挥多种信号传递功能。RIPKs功能的失调会导致多种信号通路的失衡，并导致严重的炎症状态，这表明这些激酶是人类健康的重要哨兵。▲图4RIP激酶调节细胞死亡和炎症通路（）RIPRIP(也称为RIPK)是TNF信号传导的重要成分。TNF通过细胞凋亡和坏死诱导细胞死亡，在很大程度上依赖于RIP。RIP特异性激酶抑制剂(necrostatins、GNE等)的发现表明RIP是一个有前途的临床靶点。尽管靶向RIP可能是治疗炎症和组织损伤的有效策略，但是RIP与各种疾病的相关性必须首先得到更好的表征。例如，对小鼠RIP激酶的抑制或失活可改善缺血再灌注肾损伤或心肌梗死。同样，在小鼠中，RIP的抑制可改善胶原抗体诱导的关节炎、Sharpin基因突变引起的皮肤炎症或Nemo基因缺失引起的结肠炎。在皮肤炎症模型中，RIP抑制可以减轻皮肤炎症和坏死标志物RIP3和MLKL的磷酸化。相反，RIP抑制并不影响突变KRAS驱动的胰腺肿瘤模型中的肿瘤生长或存活，也不影响B6黑色素瘤模型中的肺转移。目前，GSK公司和Denali公司正在评估RIP抑制剂(GSK、DNL)在临床上治疗神经退行性和系统性炎症性疾病(肌萎缩侧索硬化,类风湿关节炎和溃疡性结肠炎)的效果(图)。（2）RIP2RIP2不参与细胞死亡信号传导，相反，它是NOD和NOD2炎症信号的中介物(图4)。NOD2在许多炎症疾病中发生突变，如克罗恩氏病、布劳综合征和早发性结节病。ITK激酶和BTK激酶Tec家族激酶主要在造血细胞中表达，白细胞的发育和功能中发挥重要作用。在Tec激酶中，BTK和ITK两个激酶分别在B细胞和T细胞的激活中发挥作用，是很有吸引力的药物靶点。此外，BTK还可以调节肥大细胞中的Fcε受体(FcεR)信号，使其成为IgE疾病(如过敏、哮喘和特应性皮炎)的成药靶点。（）ITK在T细胞中，ITK正向调节TCR信号，从而诱导IL-2、IL-4和IL-3的产生(图5a)。ITK在启动T细胞中起关键作用；然而，在重新受到抗原刺激的T细胞中，ITK调节活化诱导的细胞死亡（ACID）。JTE-05是目前临床评价的治疗类风湿关节炎和银屑病的唯一ITK抑制剂(NCT)。（2）BTKBTK集成了BCR信号来调节B细胞的发育(图5b)。在啮齿类动物模型中，BTK抑制剂可通过减少自身抗体的产生和炎症细胞因子的产生来防止关节炎或系统性红斑狼疮的发展。一些BTK抑制剂正在开展临床试验。在治疗复发性多发性硬化症的II期临床试验中，evobrutinib(BTK共价抑制剂)在3个月后使脑损伤斑块减少。Branebrutinib(BMS-，BTK共价抑制剂)已经进入治疗类风湿关节炎、干燥综合征和系统性红斑狼疮的临床研究。Fenebrutinib(GDC-，BTK抑制剂)联合甲氨蝶呤可减轻对于TNF治疗无反应的类风湿关节炎患者的症状。PRN是一种新型BTK可逆共价抑制剂，在天疱疮II期已显示出良好的效果(NCT)，目前正在全球III期试验中(NCT)。共价BTK抑制剂常阻断其他激酶的活性，如RLK、ITK和TEC。虽然脱靶效应通常被认为会增加不良反应的风险，但一些个案证明它们是有益的。例如，最近有研究表明ibrutinib特异性抑制ITK对癌症有益。考虑到BTK在炎症中活性的不确定性，BTK或其他抗炎分子的联合治疗可能是类风湿关节炎或系统性红斑狼疮的研究热点。BTK抑制剂还在测试其干预严重COVID-9患者细胞因子风暴的能力；研究表明BTK抑制剂ibrutinib可为严重肺损伤提供保护。▲图5ITK和BTK在抗原受体、TLR和FcR信号传导中的作用SYKSYK是Src家族成员，在FcR和BCR信号中起重要作用，在TCR信号中与其同源体酪氨酸蛋白激酶Zap70平行发挥作用，这使其成为治疗慢性炎症和自身免疫的药物靶点(图5b)。以SYK为靶点对相关信号通路调控的细胞过程有影响，如吞噬作用、细胞因子产生、细胞脱颗粒、增殖、B细胞成熟、破骨细胞形成和血小板激活(图5b)。SYK缺陷小鼠是围产期致死的，在子宫内缺乏成熟的B细胞，这表明SYK在一般发育和免疫系统中有重要作用。由RigelPharmaceuticals公司开发的许多SYK小分子抑制剂已经进入临床研究(图)。R(及其前药R或fostamatinib)在小鼠中显示出预防关节炎的疗效。在临床试验中，R和R表现出中等疗效，但与TNF拮抗剂等抗炎药物相比，其稳健性较差。Fostamatinib可改善类风湿关节炎的症状，但可能是由于脱靶效应它还导致了一些不良的副作用，因此这种药物在类风湿关节炎的开发停止了。Fostamatinib目前被批准用于治疗免疫性血小板减少性紫癜。Fostamatinib在IgA肾病(NCT)中未达到其首要终点，目前正在进一步开发用于治疗自身免疫性溶血性贫血(NCT)和肾移植(NCT)。Gilead公司开发了GS-(entospletinib)，其对SYK的选择性要优于R，目前正处于治疗慢性淋巴细胞淋巴瘤的临床试验中(图)。MAPK
PL2、p38γ、p38δ和ERK5MAPKs是高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，在应激和炎症反应中被诱导，并调节增殖、分化、存活、凋亡和其他细胞过程。MAPKs是TLRs、IL-R、TNFR、CSFR、IL-7R和生长受体等免疫和细胞因子受体的下游。p38α/β、MEK/2和ERK/2等MAPKs的抑制剂已经进入临床。特别是TPL2、p38γ和p38δ等MAPK激酶，它们炎症过程中组织或细胞特异性表达，并发挥显著作用。（）TPL2TPL2调节TLRs、TNFR和IL-R下游的炎症反应（图6）。最近的研究表明，抑制TPL2的催化活性对多发性硬化症、关节炎和牛皮癣具有保护作用。Gilead公司的TPL2抑制剂(GS-)已经进入临床试验，用于治疗溃疡性结肠炎(图)。▲图6TPL2调节TLRs、TNFR和IL-R下游的炎症反应（2）p38γ和p38δ在哺乳动物组织中，p38α、p38β、p38γ和p38δ等亚型均有特异表达。p38的激活具有细胞类型特异性、受体特异性和信号强度特异性。在巨噬细胞和树突状细胞中，p38γ和p38δ调控TPL2的蛋白稳定性。在胶原诱导的关节炎小鼠模型中，p38γ或p38δ的缺失导致血清IL-7、IFN的减少和自身抗体的产生。在小鼠腹膜炎模型中发现，p38δ在中性粒细胞中高表达，髓细胞中缺失p38δ导致中性粒细胞募集受损。几种抑制p38的抑制剂已在临床研究。然而，大多数p38抑制剂(如SB和SB)靶向的是p38α和p38β，而不靶向p38γ和p38δ。p38α/β抑制剂的研发一直不太成功。BIRB(抑制所有p38亚型)对类风湿关节炎、银屑病和克罗恩病进行了临床评估，但产生了肝毒性，因此停止了临床试验。p38α和p38γ抑制剂RV在细胞实验中显示出比BIRB更好的抑炎作用。p38γ抑制剂Pirfenidone已被批准用于治疗特发性肺纤维化，在硬皮病相关间质性肺病、肾脏疾病、伤口愈合、纤维化、心肌病和肌瘤方面进行临床评估。SU-和SU-是新鉴定的分子，对p38γandp38δ具有更好的特异性。（3）ERK5ERK5(也称为MAPK7)是一个广泛表达的MAPK，由MEKK2、MEKK3和MEK5激活。ERK5在细胞应激、免疫受体(如TLRs、IL-R、TNFR或IL-7R)、CSFR和生长受体(EGF、FGF或VEGF)的下游发挥作用。ERK5的非催化活性正调节炎症反应。与此相一致的是，在ERK5缺失角质形成细胞的小鼠中，ERK5被证明是皮肤炎症的重要成分。TBK和IKKεTBK及其同源体IKKε是两个丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，激活IRFs并诱导I型干扰素和干扰素刺激基因(ISGs)，它们与多种自体炎症或自身免疫性疾病。TBK和IKKε调节多个先天免疫受体（图7）。TBK和IKKε在I型干扰素的产生过程中发挥核心作用，因而TBK和IKKε都是很好的成药靶点，尤其是在干扰素相关疾病中。TBK的突变会导致中枢神经系统的神经炎症和神经退行性疾病，如肌萎缩性侧索硬化症，其部分原因可能是干扰素信号失调所致。TBK抑制剂是否能导致肌萎缩性侧索硬化症尚不清楚。▲图7IKKε和TBK激酶整合了来自核酸传感器的信号多个TBK抑制剂目前处于临床前开发阶段,包括原始BX分子(Amgen公司)、MRT(Dundee大学)、AZ302(Astrazeneca公司)、DomainexTBKi、MyrexisMPI-和
